El Señorío de los Mames gobernó la zona antes de la llegada de los españoles. Parte del actual San Marcos le perteneció al corregimiento de Quetzaltenango durante la colonia. Finalmente, fue oficializado como departamento en 1866. También es importante resaltar que formó parte del Estado de los Altos, que intentó independizarse y volverse un Sexto Estado durante el siglo XIX. Se le ha llamado ¨lugar donde amanecen los volcanes”, ya que dentro de su territorio se encuentran los volcanes San Antonio, Tacaná y Tajumulco.